Меню Рубрики

Гидрохлортиазид в лечении гипертонической болезни

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

А ртериальная гипертензия (АГ) встречается у 25—40% взрослого населения многих промышленно развитых стран мира и является самым частым хроническим заболеванием, с которым приходится иметь дело врачам общей практики. Распространенность АГ увеличивается с возрастом и превышает 50–60% среди лиц пожилого и старческого возраста. Необходимость длительной, по существу пожизненной терапии АГ вне зависимости от стадии и степени тяжести в настоящее время не вызывает сомнений, так как даже при небольшом уменьшении артериального давления (АД) можно достигнуть весьма значительного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Расчеты показывают, что при снижении АД всего на 13/6 мм рт. ст. можно достигнуть уменьшения риска развития мозгового инсульта в среднем на 40% и инфаркта миокарда – на 16%.
В подавляющем большинстве случаев гипертоническая болезнь (ГБ) и другие формы АГ протекают бессимптомно, и потому устранение симптомов не может служить целью антигипертензивной терапии. Более того, при выборе антигипертензивных препаратов для длительного лечения бессимптомных или малосимптомных больных особенно важно отдавать предпочтение тем, которые не вызывают существенного ухудшения качества жизни и которые можно принимать 1 или в крайнем случае 2 раза в день. Назначая тот или иной антигипертензивный препарат, не следует забывать о его доступности (в первую очередь по стоимости) данному больному.
В настоящее время несколько классов антигипертензивных препаратов рекомендуется использовать для длительной терапии АГ: 1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики, 2) блокаторы b -адренергических рецепторов, 3) антагонисты кальция, 4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), 5) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, 6) блокаторы a 1-адренергических рецепторов, 7) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, 8) агонисты центральных a 2-адренергических рецепторов; 9) симпатолитики центрального действия и 10) блокаторы альдостероновых рецепторов.
Основными классами антигипертензивных препаратов считаются тиазидные диуретики, b -адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и блокаторы альдостероновых рецепторов, так как об отдельных препаратах этих шести классов известно, что они предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Правда, из-за высокой стоимости два последних класса не получили широкого распространения.
Тиазидные диуретики используются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты, – с конца 50-х годов прошлого века. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, – хлортиазид. В 1957 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид.
В 60-е годы тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики вначале использовались в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, т.е. при недостаточной эффективности резерпина, гуанетидина, метилдопы и гидралазина, применявшихся в то время для лечения АГ. Но довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии ГБ.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики имеют некоторые важные преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов, благодаря которым они на протяжении более четырех десятилетий широко используются при лечении различных форм АГ.
Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики более эффективны у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют большую часть больных ГБ. У больных пожилого возраста диуретики превосходят по антигипертензивной эффективности b -адреноблокаторы и ингибиторы АПФ (табл. 1).
В качестве монотерапии у женщин они, по-видимому, более эффективны, чем у мужчин. Диуретики более эффективны при низкорениновой объемозависимой АГ, которая часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста и больных сахарным диабетом или ожирением.
Даже в низких дозах тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, которая не уступает таковой b -адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и a 1-адреноблокаторов. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении тиазидными диуретиками систолическое АД снижается в среднем на 10–20 мм рт. ст., а диастолическое АД – на 5–15 мм рт. ст.
Тиазидные диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, причем в этом отношении они не уступают или даже превосходят ингибиторы АПФ. Так, например, в сравнительном рандомизированном исследовании VACS (1997) достоверное уменьшение массы миокарда левого желудочка наблюдали лишь в группе больных, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, – в среднем на 14,9 г (р=0,05). Несколько меньшим оказалось уменьшение массы миокарда левого желудочка при лечении гидрохлортиазидом – в среднем на 14 г (р=0,08). У больных с выраженной гипертрофией левого желудочка гидрохлортиазид вызывал более значительное уменьшение массы левого желудочка, чем каптоприл (в среднем на 66 г против 43 г).
Наряду с натрий- и диуретическим действием тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих препаратов) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей (в частности, к перелому шейки бедренной кости). По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время они считаются антигипертензивными препаратами первого ряда у больных ГБ в сочетании с остеопорозом.
Кальцийсберегающий эффект тиазидных диуретиков может быть полезным также при некоторых формах мочекаменной болезни (нефролитиаза). Следует помнить, что кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков усиливается при ограничении потребления натрия с пищей, но ослабевает при употреблении больших количеств поваренной соли.
Тиазидные диуретики усиливают эффективность антигипертензивных препаратов, относящихся к четырем другим основным классам, возможно, за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Наиболее рациональными являются комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В комбинации с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов тиазидные диуретики способны контролировать АД у 70–80% больных с мягкой и умеренной формами АГ.
В 60–80-е годы прошлого века при лечении АГ использовались высокие дозы тиазидных диуретиков (50–200 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других диуретиков), которые вызывали значительные нарушения водно-электролитного баланса, а также пуринового, углеводного и липидного обмена. Не удивительно поэтому, что тиазидные диуретики были не столь популярными в качестве антигипертензивных средств, как b -адреноблокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы АПФ, которые, как известно, гораздо лучше переносятся, чем высокие дозы диуретиков. К тому же оставались сомнения в способности диуретиков предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.
В 90-е годы отношение к тиазидным диуретикам как к антигипертензивным препаратам коренным образом изменилось. Это было связано с несколькими причинами. Оказалось, что хорошего антигипертензивного эффекта можно достигнуть при назначении небольших доз диуретиков (менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в день или эквивалентные дозы других диуретиков), которые редко вызывают гипокалиемию и нарушают метаболизм глюкозы и липидов.
Сравнительные исследования показали, что антигипертензивная эффективность низких и высоких доз тиазидных диуретиков примерно одинаковая, однако в низких дозах ( Ј 25 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) диуретики гораздо лучше переносятся и не вызывают существенных электролитных расстройств и метаболических нарушений. По сводным данным 31 исследования, высокие дозы тиазидных диуретиков снижают уровни АД в среднем на 18/11 мм рт. ст., а низкие дозы ( Ј 25 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) – на 13/9 мм рт. ст.
Более того, низкие дозы диуретиков, по-видимому, более эффективны в качестве средств для профилактики сердечно-сосудистых осложнений при ГБ, чем высокие (табл. 2).
В настоящее время для длительной терапии рекомендуется использовать лишь низкие дозы тиазидных диуретиков. В начале терапии назначают гидрохлортиазид или хлорталидон в дозе 12,5 мг/сут; при недостаточной антигипертензивной эффективности дозу диуретика повышают до 25 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы диуретика не рекомендуется, поскольку он приводит к существенному приросту антигипертензивного эффекта, но сопровождается значительным увеличением частоты побочных эффектов.
При недостаточной антигипертензивной эффективности гидрохлортиазида или хлорталидона в суточной дозе 25 мг следует пременить препарат, относящийся к другому классу антигипертензивных средств. Обычно это b -адреноблокаторы или ингибиторы АПФ, которые с диуретиками обеспечивают аддитивность антигипертензивного действия.
Эксперты США (2003 г.) рекомендуют в двух случаях сразу использовать комбинацию диуретика и препарата другого класса – когда исходный уровень АД составляет 160/100 мм рт. ст. и выше или же, когда исходный уровень АД превышает более чем на 20/10 мм рт. ст. целевое АД для данной категории больных. Приверженность больного к терапии лучше, если используется фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов.
В суточной дозе не более 25 мг гидрохлортиазид и хлорталидон хорошо переносятся больными ГБ. Как показывают результаты исследования VACS (1993, 1996 гг.), переносимость гидрохлортиазида в низких дозах лучше, чем переносимость атенолола, дилтиазема, каптоприла, клонидина и празозина (см. табл. 1).
В низких дозах диуретики не вызывают существенных нарушений углеводного и липидного обмена. Уровни мочевой кислоты достоверно повышаются при лечении диуретиками, однако подагра развивается редко и почти исключительно у мужчин. Гипокалиемия при лечении гидрохлортиазидом и хлорталидоном развивается примерно у 5–15% больных, причем частота гипокалиемии зависит от дозы препарата и, по-видимому, от длительности его диуретического действия. Повышенное потребление поваренной соли и жидкости увеличивает риск гипокалиемии при лечении диуретиками. Напротив, ограничение потребления поваренной соли и жидкости и увеличение потребления калия с пищей уменьшают риск гипокалиемии при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками.
Два наиболее популярных тиазидных (и тиазидоподобных) диуретика – гидрохлортиазид и хлорталидон – в равных дозах оказывают одинаковое антигипертензивное действие. Однако частота гипокалиемии при лечении гидрохлортиазидом и хлорталидоном, по некоторым наблюдениям, отличается. Это связано со значительными различиями в длительности диуретического эффекта гидрохлортиазида и хлорталидона. Как известно, натрий- и диуретическое действие гидрохлортиазида продолжается до 6–18 ч, а хлорталидона – до 48–72 ч. В период диуретического действия препаратов увеличивается также экскреция калия с мочой. В отличие от хлорталидона гидрохлортиазид не оказывает диуретического действия в течение 6–18 ч в сутки, в течение которых калийурез сменяется калийсбережением. Поэтому риск развития гипокалиемии при лечении гидрохлортиазидом, по-видимому, меньше, чем при лечении хлорталидоном.
Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики могут снижать чувствительность тканей к действию инсулина и способствовать развитию сахарного диабета. Инсулинорезистентность развивается чаще при использовании более высоких доз диуретиков и обычно в связи с гипокалиемией. Своевременное выявление гипокалиемии и ее коррекция с помощью добавления калийсберегающего диуретика или ингибитора АПФ позволяют предотвратить развитие инсулинорезистентности при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками.
Важное значение для понимания взаимосвязи терапии диуретиками и развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ имеют результаты крупного исследования SHEP (1991 г.). В этом плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность и переносимость низких доз хлорталидона у 4736 больных в возрасте 60 лет и старше с изолированной систолической гипертензией. Для начальной терапии использовали хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут; при необходимости к диуретику добавляли атенолол или резерпин. За время наблюдения (в среднем 4,5 года) риск развития инсульта у больных основной группы был на 36% ниже, чем в контрольной группе (р=0,0003). Под влиянием активной терапии риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) снизился на 27%, а смертность от всех причин – на 13%.
К концу 3-го года наблюдения в группе больных, получавших хлорталидон, сывороточные уровни калия, общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности снизились в среднем на 0,46 ммоль/л (0,57 мг/дл), 2,1 и 2,4 мг/дл соответственно (р b -адреноблокаторы, по-видимому, не оказывают кардиопротективного действия у лиц пожилого и старческого возраста (табл. 3).
Более того, кардиопротективным действием, по-видимому, обладают лишь липофильные b -адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности, тогда как гидрофильные b -адреноблокаторы лишены этого действия. Из антагонистов кальция кардиопротективное действие оказывают лишь кардиоселективные препараты типа верапамила и дилтиазема, в то время как производные дигидропиридина (или вазоселективные антагонисты кальция) судя по всему неэффективны в отношении первичной профилактики ИБС у больных ГБ.
Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики составляли основу антигипертензивной терапии в большинстве исследований. В этих исследованиях, включая недавно завершенное исследование ALLHAT (2003 г.), диуретики оказались непревзойденными в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ, причем их низкие дозы, по-видимому, более эффективны, чем высокие (см. табл. 1).
В крупном рандомизированном сравнительном исследовании ALLHAT (2003 г.) не было существенных различий в частоте коронарных событий у больных ГБ, получающих хлорталидон, амлодипин и лизиноприл. В то же время обращало внимание, что по сравнению с получавшими хлорталидон среди больных, получавших амлодипин, достоверно более высокой была частота развития сердечной недостаточности (на 38%), а среди больных, получавших лизиноприл, – частота инсульта (на 15%), нестабильной стенокардии (на 11%) и сердечной недостаточности (на 19%). По этой причине тиазидные диуретики рекомендуется использовать для начальной терапии у большинства больных с неосложненной ГБ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными препаратами (ингибиторами АПФ, блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов, b -адреноблокаторами, антагонистами кальция).

Таблица 1. Эффективность (в %) различных антигипертензивных препаратов у больных белой расы в зависимости от возраста (исследование VACS)

Отмена из-за побочных эффектов,%

Гидрохлортиазид (12,5–50 мг/сут)

Примечение. Под эффективностью понимали снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. к концу титрования и ниже 95 мм рт. ст. через 1 год.

Таблица 2. Влияние диуретиков, b -адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на основные исходы ГБ (B. Psaty и соавт., 1997; B. Neil и соавт., 2000)

низкие дозы диуретиков (n=4)

высокие дозы диуретиков (n=12)

Примечание. Высокими считали дозы гидрохлортиазида и хлорталидона 50 мг/сут и более, бендрофлюметиазида и метиклотиазида – 5 мг/сут и более, трихлорметиазида 2 мг/сут и более и хлортиазида 500 мг/сут и более. n – число исследований.

Таблица 3. Влияние диуретиков и b -адреноблокаторов на основные исходы ГБ у больных пожилого возраста

Читайте также:  Верапамил фармакологическая группа аналоги

Относительный риск событий при лечении

Цереброваскулярные события

Смертность от мозгового инсульта

Сердечно-сосудистая смертность

Примечание. n – число исследований; * – в обоих рандомизированных исследованиях оценивались эффекты атенолола.

Несомненным преимуществом тиазидных диуретиков является их низкая стоимость по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Расчеты показывают, что, например, в США стоимость месячного курса лечения ГБ диуретиками (25 мг гидрохлортиазида в день) составляет всего 1–3 дол. Это значительно ниже, чем стоимость месячного курса лечения b -адреноблокаторами (от 5 до 24 дол.), антагонистами кальция (от 18 до 56 дол.) и ингибиторами АПФ (от 19 до 46 дол.). По расчетам K. Pearce и соавт. (1998 г.), стоимость 5-летнего курса лечения диуретиками (25 мг гидрохлортиазида в день) составляет всего 55 дол. Намного выше стоимость антигипертензивной терапии при использовании других антигипертензивных препаратов. Например, стоимость 5-летнего курса лечения b -адреноблокаторами (160 мг пропранолола или 50 мг атенолола в день) колеблется от 637 до 1212 дол., антагонистами кальция (20 мг нисолдипина или 60 мг нифедипина ретард в день) – от 1495 до 4026 дол., ингибиторами АПФ (2 мг трандолаприла или 10 мг эналаприла в день) – от 1095 до 1820 дол., a 1-адреноблокаторами (4 мг доксазозина или 5 мг теразозина в день) – от 1758 до 2260 дол. В Великобритании, по расчетам D. Hughes и A. McGuine (1998 г.), средняя стоимость терапии бендрофлюазидом составляет 0,004 фунта стерлингов в сутки, тогда как стоимость однодневной терапии амлодипином, атенололом, верапамилом, дилтиаземом, каптоприлом, лизиноприлом, метопролом, нифедипином, рамиприлом и эналаприлом колеблется от 0,12 до 0,46 фунта стерлингов.
Таким образом, тиазидные диуретики – не только эффективные, но и самые доступные (по цене) из современных антигипертензивных препаратов. Это обстоятельство имеет немаловажное значение в тех случаях, когда приходится выбирать антигипертензивный препарат для длительной терапии больных с низкими доходами, которые, например, в России составляют значительную часть всех больных АГ.
Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлортиазид и другие производные бензотиадиазина (хлортиазид, бендрофлюметиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, циклотиазид, политиазид, метиклотиазид), которые известны под общим названием “тиазидные диуретики”. Некоторые гетероциклические соединения – фталимидины (хлорталидон, клорексолон), квиназолины (квинетазон, метолазон), хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид) – имеют такое же место приложения действия на уровне дистальных почечных канальцев, как и тиазидные диуретики, хотя отличаются от них по химической структуре. Поэтому их обычно называют тиазидоподобными (thiazide-like, thiazide-type) диуретиками.
Гидрохлортиазид и хлорталидон – два наиболее изученных диуретика, применяемые при ГБ. Они оказывают более длительное диуретическое действие, чем клапамид и ксипамид. Эффективность и безопасность этих диуретиков изучались в нескольких крупных рандомизированных исследованиях, в которых получены несомненные доказательства, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. По этой причине именно гидрохлортиазид и хлорталидон наиболее подходят для длительной терапии ГБ. К сожалению, в настоящее время в России доступен лишь гидрохлортиазид.
Тиазидоподобный диуретик с вазодилатирующими свойствами индапамид обладает некоторыми преимуществами перед гидрохлортиазидом и хлорталидоном. Во-первых, он сохраняет свое диуретическое и антигипертензивное действие при нарушении функции почек. Во-вторых, оказывает меньшее влияние на метаболизм глюкозы и липидов, что дает основание предполагать, что он больше подходит для лечения АГ у больных сахарным диабетом, метаболическим синдромом или атерогенными дислипидемиями.
С другой стороны, нельзя не отметить недостатки индапамида, из которых главный заключается в том, что его эффективность и безопасность никогда не изучались в крупных рандомизированных исследованиях. Иначе говоря, несмотря на 40-летний опыт клинического применения индапамида до сих пор нет доказательств его способности предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, в том числе с сопутствующим сахарным диабетом. Индапамид оказывает более длительное диуретическое действие, чем гидрохлортиазид; поэтому он чаще вызывает развитие гипокалиемии. Кроме того, в отличие от гидрохлортиазида и хлорталидона об индапамиде известно, что он может удлинять интервал Q–T и предрасполагать к развитию желудочковой тахикардии типа “пируэт”.
Таким образом, в настоящее время класс тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, который по химической структуре разделяется на пять подгрупп, насчитывает более десятка препаратов. Из них эффективность и безопасность лишь гидрохлортиазида и хлорталидона изучались в длительных рандомизированных исследованиях, однако хлорталидона в настоящее время в России нет. В России доступны по существу два диуретика – гидрохлортиазид и индапамид. Однако с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, для длительной терапии ГБ подходит лишь гидрохлортиазид. Следовательно, выбор тиазидного диуретика при длительной терапии пока ограничен гидрохлортиазидом.

источник

Латинское название: Hydrochlorothiazide

Действующее вещество: гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)

Производитель: ООО «Атолл» (Россия), ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (Россия), ООО «Пранафарм» (Россия)

Актуализация описания и фото: 10.07.2019

Гидрохлоротиазид – диуретическое средство.

Лекарственная форма – таблетки: круглые, плоскоцилиндрические, с риской с одной стороны и фасками с двух сторон, почти белого или белого цвета (по 10 и 20 шт. в ячейковых контурных упаковках, по 10, 20, 30, 40, 50, 60 и 100 шт. в банках; в картонной пачке 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 упаковок или 1 банка и инструкция по применению Гидрохлоротиазида).

  • действующее вещество: гидрохлоротиазид – 25 или 100 мг;
  • вспомогательные компоненты: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (сахар молочный), магния стеарат, повидон-К25.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком средней степени силы.

Препарат снижает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли Генле, при этом не влияет на тот ее участок, который проходит в мозговом слое почки. Это объясняет более слабый диуретический эффект гидрохлоротиазида, чем фуросемида.

Гидрохлоротиазид блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение почками гидрокарбонатов, фосфатов, а также калия (в дистальных канальцах натрий обменивается на калий). Задерживает в организме ионы кальция и выведение уратов. Повышает выведение магния. Почти не оказывает влияния на кислотно-основное состояние (натрий выводится совместно или с хлором, или с гидрокарбонатом, поэтому при ацидозе усиливается выведение хлоридов, при алкалозе – гидрокарбонатов).

Диуретический эффект гидрохлоротиазида развивается в течение 1–2 ч после приема препарата, максимума достигает спустя 4 ч и сохраняется на протяжении 6–12 ч. Эффект уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации, при ее величине 2 поверхности тела 1 раз в день. Общая суточная доза для детей 3–12 лет может составлять от 37,5 до 100 мг. Через 3–5 дней лечения рекомендуется на столько же дней сделать перерыв. При поддерживающей терапии препарат принимают в рекомендованной дозе 2 раза в неделю. У пациентов, получающих прерывистый курс терапии с приемом Гидрохлоротиазида раз в 1–3 дня или с приемом в течение 2–3 дней с последующим перерывом, реже развиваются побочные реакции и в меньшей степени выражено снижение эффективности лечения.

Описанные ниже побочные явления классифицированы по частоте развития следующим образом: очень часто – более 1/10; часто – более 1/100, но менее 1/10; нечасто – более 1/1000, но менее 1/100; редко – более 1/10 000, но менее 1/1000; очень редко – менее 1/10 000, включая отдельные сообщения:

  • нарушения водно-электролитного баланса: часто – гиперкальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия (проявляется мышечными судорогами, повышенной утомляемостью, замедлением процесса мышления, раздражительностью, возбудимостью, спутанностью сознания, летаргией, судорогами), гипохлоремический алкалоз (проявляется жаждой, сухостью слизистой оболочки полости рта, тошнотой, рвотой, изменениями в настроении и психике, аритмией, судорогами и болями в мышцах, слабостью или необычной утомляемостью), который может вызвать печеночную энцефалопатию или печеночную кому;
  • метаболические нарушения: часто – глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия с развитием приступа подагры, развитие толерантности к глюкозе, манифестация латентно протекающего сахарного диабета; при применении гидрохлоротиазида в высоких дозах – повышение концентрации липидов в сыворотке крови;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – ортостатическая гипотензия, брадикардия, васкулит;
  • со стороны костно-мышечной системы: редко – мышечная слабость;
  • со стороны органов кроветворения: очень редко – гемолитическая/апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения;
  • со стороны пищеварительной системы: редко – сиаладенит, диарея, запор, тошнота, рвота, анорексия, холестатическая желтуха, панкреатит, холецистит;
  • со стороны нервной системы и органов чувств: редко – преходящая нечеткость зрения, острый приступ закрытоугольной глаукомы, острая миопия, головокружение, головная боль, обморок, парестезия;
  • реакции повышенной чувствительности: редко – фотосенсибилизация, пурпура, кожная сыпь, зуд, крапивница, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса – Джонсона, анафилактические реакции вплоть до шока, респираторный дистресс-синдром (в т. ч. пневмонит и некардиогенный отек легкого);
  • прочие: обострение течения системной красной волчанки, интерстициальный нефрит, нарушение почечной функции, снижение потенции.

Вследствие передозировки Гидрохлоротиазида наиболее часто происходит потеря жидкости и электролитов, что проявляется следующими симптомами и признаками:

  • лабораторные показатели: алкалоз, гипохлоремия, гипонатриемия, гипокалиемия, повышенная концентрация азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью);
  • со стороны почек: анурия, олигурия, полиурия;
  • со стороны желудочно-кишечного тракта: жажда, тошнота, рвота;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, тахикардия, шок;
  • нейромышечные нарушения: парестезия, спазмы икроножных мышц, головокружение, спутанность сознания, повышенная утомляемость, нарушения сознания, слабость.

Специфического антидота гидрохлоротиазида нет. После приема чрезмерной дозы рекомендовано вызвать рвоту и промыть желудок, затем принять активированный уголь. При выраженном снижении АД или шоке необходимо возместить объем циркулирующей крови и электролиты (натрий, калий). Во время лечения требуется контролировать функцию почек и водно-электролитный баланс. Для возмещения дефицита калия назначают калийсберегающие диуретики и препараты калия.

При продолжительном курсовом лечении следует тщательно контролировать клинические признаки нарушений водно-электролитного баланса, особенно у пациентов из группы риска (с нарушениями функции печени и заболеваниями сердечно-сосудистой системы), при продолжительной рвоте, а также при появлении следующих симптомов: жажда, сухость слизистой оболочки полости рта, выраженное снижение АД, тахикардия, сонливость, слабость (в т. ч. мышечная), мышечные боли или судороги, беспокойство, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, олигурия, летаргия.

Гидрохлоротиазид усиливает потерю ионов магния и калия (концентрация последнего в сыворотке крови может снижаться до

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Артериальная гипертония (АГ) – основной фактор риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности во всем мире. В настоящее время не вызывает сомнений, что определяющее значение в снижении сердечно–сосудистого риска принадлежит собственно снижению артериального давления (АД) [1–5]. Однако существуют различные подходы к тактике выбора антигипертензивных препаратов. В соответствии с VII Отче­том Объединенного национального комитета по вы­явлению, оценке и лечению АГ США (ОНК VII, 2003 г.) и рекомендациями Всемирной Организации Здра­во­охра­не­ния и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003 г.) лечение АГ следует начинать с тиазидных диуретиков (ТД) [1,2]. В рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ЕОК, 2007 г.) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2008 г.) акцент с концепции препарата первого выбора смещен на достижение целевого АД [3,4]. По мнению европейских экспертов, вновь подтвержденному в критическом анализе современных рекомендаций по АГ, ранжирование препаратов не имеет научного и практического обоснования [5]. У большинства пациентов выбор должен осуществляться из 5 основных классов в зависимости от наличия поражения органов–мишеней, ассоциированных клинических состояний [3,4,5]. Согласно алгоритму Британ­ского гипертонического общества выбор препарата зависит от возраста и расовой принадлежности пациента [6]. У пациентов менее 55 лет белой расы лечение АГ начинают с ингибиторов АПФ (иАПФ) или блокаторов рецепторов к ангиотензину II или b–адреноблокаторов (БАБ). Пациентам 55 лет и старше или негроидам рекомендуется терапия блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или диуретиками. Единой позицией рекомендаций в области АГ является невозможность суждения о резистентности АГ к антигипертензивной терапии, если в ее составе нет диуретика [1–4, 6].

Хлоротиазид – первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, был создан в 1956 г. В 1957 г. был синтезирован гидрохлоротиазид (ГХТ), который вытеснил хлортиазид из клинической практики благодаря более высокой эффективности. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид. Наиболее часто использующимися и, следовательно, наиболее изученными, представителями диуретиков в клинических исследованиях являются хлорталидон, ГХТ и индапамид (в том числе в форме индапамида–ретард). В нашей стране наиболее популярными диуретиками являются ГХТ и индапамид (индапамид–ретард).
Однако несмотря на признание клинической ценности этого класса препаратов в последние годы их лидирующие позиции подвергались сомнению, и связано это было прежде всего с обсуждением их метаболических эффектов, с результатами исследования ACCOMPLISH [7] и новым мета–анализом антигипертензивных эффектов ГХТ [8].
Метаболические эффекты
диуретиков: мифы и реальность
В качестве аргументов против приоритетного применения ТД в качестве препаратов первого выбора используются отрицательные метаболические эффекты на углеводный, липидный и пуриновый обмены, электролитные нарушения. Наиболее значительные дебаты развернулись в последние годы вокруг «диабетогенного» действия ТД.
Препарат считается существенным фактором в манифестации сахарного диабета (СД), если, во–первых, количество пациентов с развившимся СД на фоне использования этого препарата больше, чем при естественном течении АГ, и, во–вторых, развитие СД на фоне терапии сопровождается ухудшением клинических исходов. Имеющиеся данные позволяют обсуждать различия между основными классами лекарственных препаратов в отношении развития новых случаев СД. Однако значение существующих доказательств на се­год­няшний день следует считать ограниченным, прежде всего ввиду того, что ни в одном из завершившихся крупных контролируемых исследований развитие нового СД не являлось первичной конечной точкой.
Анализ 27 рандомизированных контролируемых исследований с включением 158709 пациентов (из них 33395 с СД), сравнивающих влияние «старого» и «нового» режимов антигипертензивной терапии на сердечно–сосудистые события и смертность у пациентов с АГ в зависимости от наличия СД, не выявил различий в снижении риска основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с наличием или отсутствием СД на фоне терапии, основанной на иАПФ, АК, АРА II и ТД/БАБ. Более жесткий контроль АД сопровождался значительным снижением основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с СД по сравнению с пациентами, не имеющими СД [9]. Следовательно, все современные классы антигипертензивных препаратов, включая ТД, могут быть использованы в лечении АГ.
В когортном исследовании ARIC (Atherosclerotic Risk in Community cohort, n=13877) – одном из наиболее методически качественных наблюдений – при анализе подгруппы с АГ (3804 чел.) терапия ТД по сравнению с нелеченными больными не сопровождалась увеличением частоты СД (ОР 0,91, 95% ДИ 0,73–1,13), что существенно не отличалось от данных в отношении иАПФ (ОР 0,98, 95% ДИ 0,72–1,34) или АК (ОР 1,17, 95% ДИ 0,83–1,66) [10]. К достоверному увеличению новых случаев СД приводила лишь терапия ББ (ОР 1,28, 95% ДИ 1,04–1,57; p Предвидя главный вопрос в связи с результатами ACCOMPLISH, должна ли комбинация иАПФ с антагонистом кальция вытеснить комбинацию иАПФ с тиазидным диуретиком, авторы подчеркнули, что «результаты исследования не должны вызывать сомнений в способности диуретиков снижать риск сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ» [7].
В качестве объяснения полученных результатов обсуждались особенности группы наблюдения, особенности конечной точки, выбор диуретика, дозы амлодипина и гидрохлоротиазида. Группа наблюдения оказалась популяцией с показаниями для назначения антагониста кальция и относительными противопоказаниями для назначения тиазидного диуретика [3–5]: средний возраст пациентов составил 68 лет, 60% из них имели в анамнезе сахарный диабет, 50% – ожирение, 36% – коронарную реваскуляризацию, 23% – инфаркт миокарда, 11% – анамнез нестабильной стенокардии (не включались пациенты с бессимптомной систолической дисфункцией). Таким образом, популяция ACCOMPLISH была нерепрезентативной, и, следовательно, его результаты не могут быть экстраполированы на всех больных АГ. Кроме того, переносимость терапии комбинацией, включавшей ГХТ, была лучше, чем комбинацией с использованием амлодипина.
В состав первичной комбинированной конечной точки не входила госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (событие, по способности предот­вращать которое антагонисты кальция заведомо уступают другим препаратам, включая тиазидные диуретики) [23,24], но включалась коронарная реваскуляризация (обычно является компонентом вторичной конечной точки). При этом на долю реваскуляризации пришлось более 40% событий, регистрировавшихся в качестве первичной конечной точки. Таким образом, ряд особенностей популяции наблюдения и первичной конечной точки во многом объясняют полученные различия.
Другая обсуждавшаяся причина – выбор диуретика с предположением о том, что ГХТ менее эффективен, чем хлорталидон в отношении снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Гидрохлоротиазид и хлорталидон различаются по своим фармакокинетическим характеристикам. ГХТ начинает действовать через 2 ч после приема, пик его эффекта наступает через 4–6 ч. При однократном приеме продолжительность действия составляет около 12 ч. При длительном применении продолжительность антигипертензивного эффекта увеличивается и достигает 24 ч. Знание особенностей фармакокинетики ГХТ может уберечь от распространенной ошибки – преждевременной смены тактики терапии. В отличие от ГХТ пик действия хлорталидона наступает через 6 часов. При этом препарат обладает очень большим периодом полувыведения – около 42 часов. Это связано с тем, что хлорталидон накапливается в эритроцитах и медленно высвобождается из них в плазму, обеспечивая продолжительный терапевтический эффект.
О том, что фармакокинетические характеристики ГХТ не отразились на контроле АД в исследовании ACCOMPLISH, свидетельствуют результаты подисследования с использованием СМАД, которые подтвердили сопоставимость контроля АД [25].
Мета–анализ, специально посвященный сравнению результатов исследований с использованием хлорталадиона или других ТД, в том числе ГХТ (5 исследований, в 2–х из которых использовался хлорталидон), не выявил существенных различий по влиянию хлорталидона и других ТД на клинические исходы [26]. Таким образом, в настоящее время не существует сильных доказательств в поддержку применения хлорталидона вместо ГХТ. Имеющиеся данные говорят о том, что один из этих двух препаратов следует применять для лечения АГ. Вопрос о преимуществах одного препарата над другим может быть решен только в исследовании с прямым их сравнением.
Критику эффективности ГХТ содержал и мета–анализ исследований, в которых сравнивались антигипертензивные эффекты ГХТ с другими препаратами, с заключением, что ГХТ является «слабым препаратом», эффективность которого в современных дозах 12,5–25 мг/сут. «не была доказана ни в одном из рандомизированных контролируемых исследований», и что он «должен быть исключен из числа антигипертензивных препаратов первого выбора» [8]. Необходимо отметить, что в данный мета–анализ включались исследования, в которых ГХТ в суточных дозах 12,5 и 25 мг использовался в качестве монотерапии. Мета–анализу, как методическому подходу, свойственен ряд известных ограничений, и по своей доказательной силе он существенно уступает двойным слепым рандомизированным исследованиям. В двойном слепом рандомизированном исследовании эффективности применения индапамида–ретард, амлодипина или гидрохлоротиазида (Гипотиазида) у пожилых пациентов была показана схожая эффективность режимов терапии [27] (рис. 1).
С точки зрения современных рекомендаций по АГ очевидна неактуальность рассмотрения монотерапии диуретиками в качестве стратегии преимущественного выбора. Единым позицией всех современных рекомендаций по АГ является акцент на комбинированную антигипертензивную терапию, и с этой точки зрения очень важным представляется факт, что ГХТ увеличивает эф­фективность всех без исключения классов антигипертензивных препаратов при использовании в комбинированном режиме. Кроме того, практически все представители классов иАПФ, АРА II и некоторые b–блока­то­ры имеют форму фиксированных комбинаций, содержащих именно ГХТ в дозе 12,5–25 мг. Более того, именно ГХТ входит в состав первой зарегистрированной фиксированной трехкомпонентной комбинации АРАII, АК и ТД. Все это ставит ГХТ на позиции самого широко применяемого ТД во всем мире.
Эффективность ГХТ в качестве стартовой или дополнительной терапии в отношении исходов хорошо изучена в рандомизированных контролируемых исследованиях (табл. 1).
Использование препарата в низких дозах сопровождалось улучшением исходов в ряде ранних и современных исследований в области АГ. Так, в плацебо–контролируемом исследовании EWPHE (European Working Party on High blood pressure in the Elderly trial) у пациентов старше 60 лет (средний возраст 72 года) в группе терапии ГХТ 25 мг/сут. и триамтереном 50 мг/сут. отмечалось достоверное уменьшение сердечно–сосудистой смертности, смертности от инфаркта миокарда, число несмертельных цереброваскулярных осложнений [12].
По данным сравнительного исследования MRC Substudy (Medical Research Council trial of treatment hypertension in older adults), в группе больных, получавших диуретики (амилорид 2,5 мг/сут. + ГХТ 25 мг/сут.), достоверно снизился риск развития инсультов, сердечных событий и всех сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с группой плацебо. В группе атенолола 50 мг/сут. не выявлено достоверного уменьшения частоты вышеуказанных событий [28].
В исследовании ANBP–2 (Second Australian National Blood Pressure Study) у 6083 пожилых пациентов при равном значительном снижении АД были получены неоднозначные результаты о преимуществах иАПФ перед ГХТ. Ингибиторы АПФ были более эффективны в отношении предотвращения комбинации сердечно–со­су­дистых событий (ОР 0,89, 95% ДИ 0,79–1,00; p=0,05). При этом в группе иАПФ риск развития смертельного инсульта был почти в два раза выше по сравнению с группой диуретика (ОР 1,91, 95% ДИ 1,04–3,5, p=0,01) [29].
Анализ результатов исследования LIFE, в ходе которого из 9193 больных АГ с ЭКГ–ГЛЖ 70% получали ГХТ дополнительно к основной терапии лозартаном или атенололом в течение 4,8 лет наблюдения [30], был специально адресован вопросу, как прием ГХТ повлиял на исходы. Результаты анализа показали, что дополнительное назначение ГХТ 12,5–25 мг/сут. ассоциировалось с более низкой сердечно–сосудистой заболеваемостью, сердечно–сосудистой и общей смертностью независимо от снижения АД, регресса ГЛЖ и рандомизированной терапии. У больных, получавших диуретик, по сравнению с не получавшими, ОР комбинированной конечной точки составил 0,70 (0,62–0,80), сердеч­но–сосудистой смерти 0,58 (0,47–0,71), инфаркта миокарда 0,64 (0,51–0,79), инсульта 0,82 (0,68–0,99), смерти от любой причины 0,55 (0,47–0,64).
Таким образом, данные рандомизированных контролируемых исследований убедительно демонстрируют способность ГХТ в дозировке 12,5–25 мг/сут. улучшать клинические исходы при АГ и ценность этого препарата в ее лечении.
Заключение
Тиазидные диуретики по–прежнему остаются краеугольным камнем современной антигипертензивной терапии и являются доступным эффективным классом антигипертензивных препаратов. Это один из классов антигипертензивных препаратов, который в полной мере сохранил свое значение в лечении АГ с момента своего создания. Неблагоприятные метаболические эффекты минимально выражены при использовании тиазидных диуретиков в низких дозах и не приводят к нежелательным клиническим последствиям. Гид­ро­хлоротиазид – один из наиболее изученных диуретиков, входит в большинство фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов и в настоящее время остается одним из наиболее важных препаратов для снижения АД, достоверно уменьшая риск развития сердечно–сосудистых осложнений и снижая смертность от сердечно–сосудистых заболеваний.

Читайте также:  Верапамил по латыни доза

источник

С.В.Недогода
Волгоградский государственный медицинский университет

В настоящее время диуретики прочно заняли свое место в лечении артериальной гипертензии (АГ). Более того, результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), в котором классический тиазидный диуретик хлорталидон оказался по влиянию на ряд конечных точек предпочтительнее, чем антагонист кальция и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), стали основой для пересмотра рекомендаций JNC-VI. В новых рекомендациях JNC-VII диуретики вновь стали препаратами первой линии при лечении АГ. В настоящее время практически невозможно представить себе достижение целевого уровня артериального давления (АД) без использования диуретиков у большинства пациентов, поскольку у многих из них имеет место объемзависимая форма АГ. Однако полемика в отношении их лидирующего положения и метаболической безопасности по сравнению с другими основными классами антигипертензивных средств продолжается как в России, так и за рубежом. В поисках истины в этом споре представляется целесообразным ответить на несколько важных вопросов:

1. Какие позиции занимают диуретики в сравнении с другими антигипертензивными препаратами по влиянию на «жесткие» конечные точки у больных АГ?
2. Имеются ли вообще и важны ли для реальной клинической практики негативные эффекты диуретиков в отношении углеводного и липидного обмена?
3. Имеются ли клинически значимые различия между отдельными диуретиками?
4. Как «ведут» себя диуретики в комбинации (особенно фиксированной) с другими антигипертензивными препаратами?

Влияние диуретиков на «жесткие» конечные точки при АГ
По данным сетевого метаанализа, базирующегося на результатах почти 50 крупных рандомизированных клинических исследований, B.Psaty и соавт. выявили, что по всем показателям исходов низкодозовые диуретики превосходят плацебо и в-адреноблокаторы [15]. При применении низких доз диуретиков по сравнению с ИАПФ наблюдается более низкий риск сердечно-сосудистой смертности, инсульта и застойной сердечной недостаточности; с блокаторами кальциевых каналов и а-адреноблокаторами — сердечно-сосудистой смертности и застойной сердечной недостаточности. Достоверных различий в сравнении с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) не отмечено. Важно подчеркнуть, что в метаанализ были включены больные с АГ, но без хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, при этом длительность антигипертензивной терапии составляла не менее 1 года.

Данные другого метаанализа, проведенного группой BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration — 2-й цикл) и базирующегося на результатах 14 крупных рандомизированных клинических исследований показали, что сравнение диуретиков/в-адреноблокаторов с ИАПФ выявило тенденцию к преимуществу диуретиков/в-адреноблокаторов в отношении снижения риска инсульта на 9% и сердечной недостаточности на 7%, а при сравнении с блокаторами кальциевых каналов — сердечной недостаточности на 34%.

По данным еще одного метаанализа F.Messerli [11], диуретики оказались гораздо более эффективными, чем p-адреноблокаторы, в снижении риска развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС), а также общей смертности, смертности от инсульта и сердечно-сосудистой патологии у больных АГ пожилого возраста.

В одном из последних метаанализов [32] выявлено два важных для клинической практики факта. Во-первых, диуретики наиболее эффективно снижают систолическое АД (рис. 1), при этом арифон ретард в отличие от гидрохлортиазида оказался наиболее эффективным гипотензивным препаратом при его сравнении с представителями других классов антигипертензивных препаратов. Во-вторых, еще раз убедительно продемонстрирован дозозависимый гипотензивный эффект для гидрохлортиазида (см. табл. 1).

Рис. 1. Влияние антигипертензивных препаратов на степень снижения систолического АД (метаанализ).

Дозозависимые эффекты диуретиков (метаанализ)

доза ГХТЗ, мг ГХТЗ, мг Арифон ретард, 1,5 мг ГХТЗ — гидрохлортиазид; САД — систолическое, ДАД — диастолическое АД.

Таким образом, можно констатировать, что, по данным различных метаанализов, диуретики как минимум не уступают другим классам антигипертензивных препаратов по влиянию на «жесткие» точки, а у лиц пожилого возраста оказываются гораздо более эффективными, чем p-адреноблокаторы.

Однако при всей важности данных метаанализов необходимо учитывать и результаты прямых сравнительных исследований (ALLHAT, ASCOT, ANBP-2, INSIGHT, TOHMS) диуретиков с другими классами антигипертензивных препаратов. Эти исследования можно разделить на три группы — продемонстрировавшие преимущества (ALLHAT), отсутствие различий (TOHMS, INSIGHT) и недостатки (ASCOT, ANBP-2, ALPINE, PHYLLIS) диуретиков по отдельным позициям в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. При этом уместно процитировать Dr. Claude Lenfant (Director of the National Heart, Lung and Blood Institute in the United States): «Большинство новых антигипертензивных препаратов сравнивали с плацебо, но не сравнивали сами препараты. Поэтому врачи не были уверены в том, какой препарат наиболее эффективен в качестве первой линии».

Исследование ALLHAT часто преподносится как триумф диуретиков по отношению к ИАПФ, антагонистам кальция и а-адреноблокаторам. Однако необходимо отметить, что наряду с большими достоинствами (наблюдение на протяжении почти 5 лет более чем за 40 тыс. пациентов в возрасте старше 55 лет с АГ и такими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет типа 2, курение, снижение липопротеинов высокой плотности — ЛПВП, атеросклероз) этого исследования у него имелись и серьезные недостатки (резкая отмена диуретиков у многих больных во вводном периоде и различия в достигнутом уровне АД). Если не дискутировать о плюсах и минусах дизайна и протокола ALLHAT, то в конечном итоге можно сделать следующие выводы:

  • Диуретик хлорталидон на 25% снизил риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и почти в 2 раза — сердечной недостаточности по сравнению с доксазозином.
  • Хлорталидон вызвал большее снижение САД на 1 мм рт. ст. по сравнению с амлодипином и на 2 мм рт.ст. по сравнению с лизиноприлом.
  • Не было выявлено различий между хлорталидоном, амлодипином и лизиноприлом по их влиянию на первичную конечную точку (смертельная ИБС или несмертельный инфаркт миокарда) и общую смертность.
  • Риск развития инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний оказался соответственно на 15 и 10% выше (при этом имелись существенные различия между группой пациентов белой расы и афро-американцами) при приеме лизиноприла по сравнению с терапией хлорталидоном. Различий между хлорталидоном и амлодипином по этому показателю не было.
  • Риск развития сердечной недостаточности был соответственно на 19 и 38% выше при лечении лизиноприлом и амлодипином по сравнению с хлорталидоном.
    Читайте также:  Недигидропиридиновые антагонисты кальция верапамил

    Авторы исследования сделали вывод: вследствие того что диуретики лучше влияют на некоторые конечные точки и стоят существенно меньше, они должны быть препаратами выбора в первой линии терапии АГ. Они также констатировали, что для тех пациентов, которые не могут получать диуретики (достаточно редкая клиническая ситуация), могут быть рекомендованы антагонисты кальция или ИАПФ и что большинство пациентов с АГ нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии, а диуретики должны быть ее составляющей. Последняя позиция действительно не вызывает никаких сомнений.

    Результаты ALLHAT стали активно обсуждаться в медицинской и, увы, не медицинской литературе. В качестве примеров эволюции представлений о значимости исследования можно привести две цитаты. Более сдержанное высказывание Dr. Curt Furberg (Wake Forest University Baptist Medical Center, chairman of the ALLHAT study’s steering committee): «Важно, какое лекарство используется для контроля АД. Диуретики предпочтительны по трем причинам: они обеспечивают лучший контроль АД; более существенно снижают риск осложнений артериальной гипертензии — особенно сердечной недостаточности и в 10-20 раз дешевле, чем другие препараты». И совсем радикальную и провокационную цитату из British Medical Journal: «Нет ничего яснее. Диуретики — наиболее дешевый и наиболее эффективный класс препаратов первой линии для практически всех пациентов с артериальной гипертензией. У любого, кто продолжает назначать антагонисты кальция в качестве препаратов первой линии при неосложненной артериальной гипертензии, должен быть проверен багажник машины на наличие в нем большого количества принадлежностей фармацевтической кампании, а сам он должен ответить на вопрос о том, кто заплатил за его ужин прошлой ночью.» (POEM — BMJ 2003;327, 30 August.)

    В более старом исследовании TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) эффективность различных классов антигипертензивных препаратов оценивали у 902 пациентов (62% мужчин) в возрасте 45-69 лет (средний возраст 55 лет) с ДАД 90-99 мм рт. ст. или 85-99 мм рт. ст. В исследование не включали больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями, угрожающими жизни. Пациенты были рандомизированы на ацебутолол 400 мг/сут, или амлодипин 5 мг/сут, или хлорталидон 15 мг/сут, или доксазозин 1 мг/сут в течение 1 мес с последующим увеличением дозы до 2 мг/сут, или эналаприл 5 мг/сут, или плацебо. При ДАД 95 мм рт. ст. на 3-м визите или 105 мм рт. ст. на 1-м визите дозу препаратов удваивали. Если АД оставалось высоким, добавляли второй препарат. Во всех группах, за исключением группы, получающей диуретик, добавляли хлорталидон 15 мг/сут. В группе хлорталидона добавляли эналаприл 2,5 мг. Снижение АД наблюдали во всех 6 группах, однако оно было достоверно более выраженным у пациентов на активной терапии по сравнению с группой плацебо. Не было различий между 5-ю группами препаратов в отношении клинических исходов. Однако эти препараты по-разному влияли на липидный спектр крови и индекс массы миокарда левого желудочка. Доксазозин достоверно снижал общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды, а хлорталидон существенно уменьшал индекс массы миокарда левого желудочка. Длительное время результаты этого исследования служили основанием для утверждения об одинаковой антигипертензивной активности основных классов антигипертензивных препаратов.

    В исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertensive Treatment) оценивали сердечно-сосудистую, цереброваскулярную заболеваемость и смертность на протяжении 4 лет почти у 6500 больных АГ высокого риска, леченных нифедипином GITS или амилоридом в комбинации с гидрохлортиазидом, в возрасте 55-80 лет, с уровнем АД 150/95 мм рт. ст. или САД выше 160 мм рт. ст. (независимо от уровня ДАД с более чем одним сердечно-сосудистым фактором риска, кроме АГ). Среднее АД одинаково снизилось в обеих группах. Частота встречаемости первичных конечных точек не различалась между группами. Частота развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсультов и сердечно-сосудистой смертности между группами нифедипина и ко-амилозида достоверно не различалась. Также не было отличий и в показателях общей смертности в обеих группах. Авторы исследования сделали вывод о том, что длительно действующий нифедипин и ко-амилозид одинаково эффективны в снижении АД и предупреждении развития конечных точек, таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт.

    Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), закончившееся в 2005 г., заставило вновь вернуться к проблеме выбора препаратов первой линии для лечения АГ. В его гипертензивной части участвовали более 19 000 мужчин и женщин в возрасте 40-80 лет с АД≥160/100 мм рт. ст. у нелеченых больных или ≥140/90 мм рт. ст. у леченых больных с наличием 3 сердечно-сосудистых факторов риска и более. Больные получали на протяжении почти 5 лет атенолол с/без тиазидного диуретика или амлодипин с/без ИАПФ с титрованием дозы для достижения целевого АД *Изменения в ммоль/л.
    **В дозе 6 мг/сут ГХТЗ не оказывает отрицательных метаболических эффектов.
    ***p

    Имеются ли клинически значимые различия между отдельными диуретиками?
    В табл. 3 представлены фармакокинетические характеристики трех диуретиков. Совершенно очевидно, что такие различия в показателях должны существенно влиять на фармакодинамические эффекты препаратов.

    Фармакокинетика и фармакодинамика диуретиков

    Препарат Начало эффекта, ч Пик действия, ч Период полувыведения, ч Длительность действия, ч
    Гидрохлортиазид 2 4-6 6-9 при однократном 12 при однократном
    8-15 при постоянном 16-24 при постоянном
    Хлорталидон 2-3 2-6 40 при однократном 24-48 при однократном
    45-60 про постоянном 48-72 при постоянном
    Арифон ретард 1,5 Нет 12 32

    В своем метаанализе, основанном на результатах 5 плацебо-контролируемых исследований с участием более 7000 пациентов, B.Psaty и соавт. [16] пришли к заключению, что нет различий между хлорталидоном и другими тиазидными диуретиками по их влиянию на “жесткие” конечные точки у больных АГ. Однако одной из возможных причин различий в результатах исследований ALLHAT (диуретики — хлорталидон — лучше ИАПФ) и ANBP2 (диуретики — гидрохлортиазид хуже ИАПФ) рассматриваются существенные различия между ними в длительности антигипертензивного эффекта. Хорошо известно, что гипотензивная активность хлорталидона сохраняется на протяжении 24 ч, а гидрохлортиазида не превышает 8-12 ч. При этом 50 мг хлорталидона по своей эффективности сопоставимы с приемом 50 мг гидрохлортиазида 2 раза в день, а значит, в исследовании ALLHAT были использованы достаточно высокие дозы диуретиков, что могло и обеспечить лучший контроль АД.

    Если сопоставить способность диуретиков уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка, то нельзя не обратить внимания на то, что при одинаковой длительности (исследование TOHMS и данные Gottdiener JS) терапии хлорталидон на порядок мощнее гидрохлортиазида по этому показателю.

    Особняком в ряду диуретиков стоит арифон ретард. Во-первых, по данным многих исследований, по своей антигипертензивной активности он существенно превосходит гидрохлортиазид [7]. Во-вторых, он эффективнее не только гидрохлортиазида, но и эналаприла в уменьшении гипертрофии левого желудочка (исследование LIVE — Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril). В этом плане очень показательным выглядит сравнение арифона ретард и гидрохлортиазида, представленное на рис. 4, 5. В-третьих, длительность его стабильного антигипертензивного эффекта может составлять до 32 ч. И наконец, самое главное состоит в том, что арифон ретард является единственным из диуретиков, доказавшим свою эффективность и безопасность в прямом сравнительном исследовании с эналаприлом в исследовании NESTOR (Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with Microalbuminuria) у больных СД типа 2. Он не только эффективно уменьшал микроальбуминурию, но и не хуже, чем эналаприл, влиял на биохимические показатели.

    Рис. 4. Изменения массы миокарда левого желудочка, достоверные в сравнениии с исходными данными и при сравнении результатов, полученных в группах. Значение времени дано с использованием логарифмической функции.

    Рис. 5. Исследование LIVE: динамика индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).

    Подтверждением благоприятного влияния арифона ретард на биохимические показатели могут служить и данные I.Fosgen и соавт. [8], полученные у пожилых пациентов с АГ. Так, терапия арифоном ретард у пожилых пациентов с АГ и сопутствующей патологией сопровождалась снижением уровня глюкозы в крови натощак на 10,9%, гликированного гемоглобина (HbAlc) на 6,6%, триглицеридов на 6%, общего холестерина на 6,5%. При этом уровень калия снизился всего на 0,14 ммоль/л.

    Метаболическая нейтральность арифона ретард была так же показана в российском исследовании МИНОТАВР у пациентов с АГ и метаболическим синдромом. На фоне лечения в течение 3 мес не было выявлено ухудшения липидного и углеводного спектров. Более того, в группе больных, принимавших арифон ретард, достоверно снизился индекс атерогенности по сравнению с контрольной группой пациентов, лечение которых включало только диетотерапию.

    Таким образом, можно констатировать, что арифон ретард по своим фармакодинамическим и метаболическим эффектам [1] у больных АГ и доказательной базе о возможности применения при СД [18, 21] существенно отличается от других тиазидных диуретиков. Объяснением этого факта, по-видимому, является наличие у диуретика арифона ретард свойств антагониста кальция [12, 13].

    Как «ведут» себя диуретики в комбинации (особенно фиксированной) с другими антигипертензивными препаратами?
    Европейское общество по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension Scientific Newsletter; PA van Zweiten, Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs. 2003; vol. 4, №16) дало четкие рекомендации по дифференцированному применению комбинированной терапии (табл. 4).

    Выбор оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующих состояний

    Комбинация Рекомендации
    р-АБ + диуретик Неосложненная АГ без поражения органов-мишеней
    Диуретик + ИАПФ АГ + хроническая сердечная недостаточность
    Диуретики + БРА ИСАГ, ИСАГ + хроническая сердечная недостаточность
    Диуретики + агонисты инсулинорезистентности При противопоказаниях к р-адреноблокаторам
    Диуретики + АК (нифедипин) ИСАГ, пожилые пациенты
    p-Адреноблокаторы + а-адреноблокаторы Злокачественная АГ
    p-Адреноблокаторы + ИАПФ АГ при инфаркте миокарда, ИБС, ХСН
    Антагонисты кальция + р-адреноблокаторы АГ + ИБС
    Антагонист кальция + ИАПФ АГ + нефропатия, ИБС, АС
    Антагонист кальция + БРА АГ + нефропатия, ИБС, АС (?)
    ИАПФ + БРА АГ + нефропатия
    ИАПФ + агонисты инсулинорезистентности Пациенты с активацией САС или РАС
    Диуретики + p-адреноблокаторы + антагонисты кальция Злокачественная АГ
    Диуретики + антагонист кальция + ИАПФ Злокачественная ИСАГ, АГ + СД
    Диуретики + антагонист кальция + БРА Злокачественная ИСАГ, АГ + СД
    ИАПФ + а-адреноблокаторы + агонисты инсулинорезистентности АГ + СД или метаболический синдром
    ИАПФ + антагонист кальция + p-адреноблокаторы АГ + ИБС

    В течение последних трех лет активизировалась дискуссия о важности метаболических эффектов антигипертензивных средств, в частности их способности снижать риск развития СД. Естественно, что назначение различных фиксированных комбинаций проблемной группе пациентов с метаболическим синдромом и СД типа 2 требует ясного и понятного ответа для практического врача о том, насколько важна метаболическая нейтральность этих комбинаций.

    Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показало, что комбинация амлодипин+периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация бендрофлуметиазида, как по влиянию на “жесткие” и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Интересно, что последующий анализ показал, что применение комбинации амлодипин+периндоприл достоверно улучшало эластичность крупных артерий (субисследование CAFE -Conduit Artery Functional Evaluation) и достоверно снижало риск развития СД. Одним из «уязвимых» мест исследования ASCOT является то, что в качестве комбинации сравнения против препаратов — лидеров в своих классах — амлодипина и периндоприла — были взяты активно критикуемые в последнее время атенолол и тиазидный диуретик, т.е. заведомые «аутсайдеры». В этой связи с большим интересом ожидаются результаты двух исследований, в которых различия комбинаций состоят в том, что ИАПФ беназеприл сочетается с амлодипином или гидрохлортиазидом. В исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) предполагается исследование 12 600 пациентов с АГ высокого риска при их лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40 мг/10 мг) или беназеприл + гидрохлортиазид (40 мг/25 мг) на протяжении 3-5 лет. Авторы исследования прогнозируют 15% снижение риска в группе беназеприл + амлодипин против беназеприл + гидрохлортиазид. Завершить исследование планируется в 2008 г. В другом исследовании GUARD (The Gauging Microalbuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension) также сравниваются две указанные выше комбинации у 2000 пациентов с АГ и СД типа 2. Предполагают 20% снижение микроальбуминурии в группе беназеприл + амлодипин против беназеприл + гидрохлортиазид при терапии на протяжении 3-5 лет. Окончание исследования планируется в 2008 г. Два эти исследования в значительной мере предопределят дальнейшую судьбу тиазидных диуретиков.

    Вообще имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик (в дозе выше 12,5 мг для гидрохлортиазида) у «проблемных» больных АГ (с СД и метаболическим синдромом), должны использоваться с очень большой осторожностью. Так, сравнение комбинации трандалоприл+верапамил ретард с комбинацией атенолол+хлорталидон выявило, что последняя из них усугубляет инсулинорезистентность и нарушения липидного обмена у больных СД типа 2 [28]. В другом исследовании (TRAVEND Study) сравнивали эффективность комбинации трандалоприл+верапамил ретард с комбинацией эналаприл+гидрохлортиазид. Было выявлено, что тиазидсодержащая комбинация повышает уровень гликированного гемоглобина и глюкозы в крови у больных СД 2 типа [29]. И наконец, в недавно завершившемся (доложено на ASH 18 мая 2006 г.) исследовании STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance) было установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан+гидрохлортиазид (100 мг/25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает уровень гликированного гемоглобина у 240 больных АГ и метаболическим синдромом в отличие от полностью метаболически нейтральной комбинации трандалоприл+верапамил ретард (4 мг/240 мг). Еще в одном исследовании [13] 103 пациентов с СД типа 2 на протяжении 6 мес получали одну из комбинаций верапамил ретард/трандалоприл (180 мг/2 мг) или эналаприл/гидрохлортиазид (20/12,5 мг). Было показано, что обе комбинации вызывают практически одинаковое снижение АД и альбуминурии. Однако комбинация верапамил ретард/трандалоприл снижает показатель HbAlc с 5,91±1,43 до 5,94±1,62%, а комбинация эналаприл/гидрохлортиазид повышает его с 5,96±1,25 до 6,41±1,51% (ANOVA; p=0,040). При этом нормализация уровня глюкозы в крови ( ЛИТЕРАТУРА

    источник